熬夜真的会变傻：睡眠不足造成毒性蛋白在脑内堆积，可能引发阿尔茨海默病

我不是为了刺探你的隐私，但是昨晚你睡了多久呢？过去的一周里呢？我这样问，是因为这个答案会对你未来的精神健康产生重大的影响。

目前全世界有超过 4400 万人患有阿尔茨海默病，可能很多人的家庭成员也都患有此病。阿尔茨海默病，对健康、经济和个人生活的影响是惊人的。随着人类寿命的增加，确诊阿尔茨海默病的人数有了显著的增长，但除了寿命以外，总睡眠时间减少也是重大诱因之一。

作为一名睡眠科学家，我从几年前就对阿尔茨海默病与睡眠之间的联系产生了兴趣。我的发现很令人震惊：睡眠障碍不仅是阿尔茨海默病认知功能降低的典型特征之一，而且能否保证充足的睡眠是一个人未来会不会患阿尔茨海默病的重要因素。

这项发现的影响是巨大的。我们很快就会填补阿尔茨海默病研究中缺失的部分，现在我们也认识到睡眠为该病的诊断、治疗，甚至预防提供了一条途径。

不睡觉可能会变傻

随着年龄的增长，我们的睡眠质量越来越差。特别是深度非快速动眼（NREM）睡眠尤其容易受影响。不幸的是，这种睡眠模式正是帮助我们将新的记忆整合在大脑结构中，防止你遗忘的重要模式。

但如果你评估一个患有阿尔茨海默病的病人，会发现深度睡眠障碍的情况更夸张。更能说明问题的是，病人也许在阿尔茨海默病发病前就已经出现了睡眠障碍，这表明它是疾病的早期预警信号，甚至是发病的幕后推手。确诊后，患者睡眠障碍的程度与症状的严重程度同步，进一步揭示了两者之间的关系。

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然而，直到最近，我们才意识到这两者不仅仅有相关性。尽管还有待进一步了解，但我们现在认识到，睡眠障碍和阿尔茨海默病互为病因，并且互相加速疾病进程。

阿尔茨海默病与一种被称为 β-淀粉样蛋白的有毒蛋白质的形成有关，这种蛋白质会在大脑内聚集成粘性团块或透明斑。淀粉样蛋白斑对脑细胞有毒性，会损伤其功能并最终导致神经细胞死亡。但奇怪的是，淀粉样蛋白只会攻击大脑的某个部位，而不是其他部分，这一原因尚不清楚。

正是这种淀粉样蛋白选择性攻击模式，让我感到非常震惊：不论是阿尔茨海默病早期，还是疾病加重的后期，大脑中淀粉样斑块积累的位置都是额叶的中间部位。如果你把手指放在鼻梁上，然后向上移动 5 厘米，指尖指向的位置就是额叶中间部了。这一发现与我的研究很有关系：这部分脑区对深度 NREM 睡眠的电活动很重要。

早在 2007 年，我就想知道阿尔茨海默病患者的 NREM 睡眠受损是否是由于大脑特定区域被疾病侵蚀而造成的，因为这些区域是调控睡眠的关键区域。在加州大学伯克利分校的睡眠研究中心，我们开始了这项研究。

通过睡眠检测，筛查阿尔茨海默病高风险人群

在产生这个想法的十年后，我们评估了 65 到 90 岁之间的数百位老年人的睡眠与脑内形成的不同程度的淀粉样蛋白之间的关系，发现：额叶中间部淀粉样蛋白沉积越多，患者的深度睡眠质量受损越严重。重要的是，阿尔茨海默病与淀粉样蛋白斑的联系并不仅仅是整体上深度 NREM 睡眠的丢失（这在我们变老的时候很常见），疾病还严重剥夺了患者的 NREM 睡眠的慢脑电波。

这种高度特异性的深度睡眠缺失意味着大脑中毒性淀粉样蛋白的聚集导致的睡眠障碍不仅仅是“正常衰老”。这是属于疾病的特定现象。

考虑到这一点，我的部分研究现在集中在诊断上。特别是，我们想知道睡眠状态下脑波活动中这种特定的“凹痕”是否可以用于检测出在未来几年甚至几十年会患阿尔茨海默病的高风险人群。如果睡眠状态确实是疾病早期的预警信号，而且它是比脑部扫描更便宜、无创伤、并能用于大量人群筛查的方法。那么通过睡眠监测，对阿尔茨海默病的早期干预就成为了可能。

导致记忆丧失的“罪魁祸首”

在这些发现的基础上，我们开始着眼于阿尔茨海默病之谜中另一个缺失的部分：有毒蛋白斑块的聚集是如何导致记忆丧失的？

我们知道淀粉样蛋白沉积只出现在大脑的部分位置。神奇的是，海马是大脑中关键的记忆储存区，在很大程度上却没有受到影响。既然不影响记忆区域，这些有毒的淀粉样蛋白沉积是如何导致阿尔茨海默病患者的记忆丢失呢？这个问题至今仍困扰着科学家们。

在我看来，睡眠障碍是研究中缺失的环节。我们已经知道，在年轻健康的成年人中，深度 NREM 睡眠的慢脑电波有效地按下了新记忆的“保存”按钮，帮助我们保留最新学到的东西。睡眠也能帮助我们进入记忆库，从而回忆起过去的经历。

如果淀粉样蛋白阻断了阿尔茨海默病患者的深度 NREM 睡眠，那么这种深度睡眠的缺失可能会阻止老年人保存新的记忆，而只能想起过去的经历吗？

为了验证这个观点，我们选择了一些大脑内淀粉样蛋白水平有差异的老年阿尔茨海默病患者，让他们在晚上学习一系列新东西，并在实验室记录了他们的睡眠。第二天早上，我们测试了这些患者，看他们的睡眠能否有效地巩固这些新的记忆。

我们发现，大脑额叶中间部淀粉样蛋白沉积最多的人，深度睡眠的损失最为严重，因此不能成功“保存”这些新的记忆。于是就产生了一夜之间就遗忘这样的结果。因此，深度 NREM 睡眠障碍是一个隐藏的中间人，在淀粉样蛋白和阿尔茨海默病相关的记忆障碍之间斡旋。

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然而，这仅仅是故事的一半，并且是不太重要的一半。我们的研究表明，阿尔茨海默病的淀粉样斑块可能与深度睡眠丢失有关，但睡眠不足是否真的会导致淀粉样蛋白在大脑中堆积？如果答案是“yes”，我们都必须接受一个发人深省的事实：如果没有充足的睡眠，夜复一夜，年复一年，大脑中的淀粉样蛋白堆积就会增多，这将直接增加患阿尔茨海默病的风险。

深度睡眠帮助大脑“排污”

在我们进行研究的同时，纽约罗彻斯特大学的麦肯·内德戈德（Maiken Nedergaard）也取得了可以称为最近几十年的睡眠研究领域最惊人的发现。麦肯在小鼠大脑发现一种叫做类淋巴系统（glymphatic system）的“排污”网络，由神经胶质细胞组成。这些神经胶质细胞位于产生电脉冲的神经元周围。就像淋巴系统排出体内的废弃物一样，类淋巴系统利用脑脊液来收集和分解神经元辛勤工作产生的有害代谢废物。

尽管类淋巴系统白天相对更活跃一些，但内德戈德及其团队发现，在深度 NREM 睡眠期间，这种排毒系统启动了高速运转模式。随着深度 NREM 睡眠的脉动节律，大脑排出的废物多出 10 到 20 倍。想想看，它就是夜间的强力净化器。

如果这都不够看的话，内德戈德还有第二个发现，解释了为什么在夜间脑脊液会如此有效地排出代谢废物。在深度 NREM 睡眠期，大脑神经胶质细胞的体积奇迹般地缩小了 60%，为脑脊液创造了更大的空间来清除代谢垃圾。你可以把它比作一个大城市的建筑，在夜间神奇地缩小了。城市里的清洁人员可以更容易地清除当天的垃圾，然后对每个角落和缝隙进行高压喷气清理。

这与阿尔茨海默病有什么关系呢？麦肯发现，在睡眠过程中被类淋巴系统冲走的一片片毒性碎片是淀粉样蛋白，正是阿尔茨海默病的致病蛋白。这个研究结果与另一项惊人的发现吻合。圣路易斯华盛顿大学的大卫·霍尔茨曼（David Holtzman）和他的团队通过阻止小鼠进入深度 NREM 睡眠，让它们保持清醒，观察到小鼠大脑中淀粉样蛋白含量出现了即时增加。

当然，小鼠和人类之间存在一些显著的区别。如果我们睡眠受到影响，也会出现相同的情况吗？令人担忧的是，在 7 月，霍尔茨曼证明了这一点。他的团队进行了一项实验：剥夺健康成年人的深度 NREM 睡眠，但保证总睡眠时间不变。为了做到这一点，他们一直等到受试者进入睡眠阶段，然后再播放唤醒音，使大脑脱离深度睡眠状态，但不至于叫醒受试者。一夜后，他们测量了受试者脑脊液中的淀粉样蛋白含量。缺少了经过深度 NREM 睡眠的清洁，受试者脑脊液中阿尔茨海默病相关的淀粉样蛋白显著增加。

证据确凿，缺乏深度睡眠会导致人类大脑中的淀粉样蛋白直接、即刻地增加。简单地说，睡眠是我们神经系统的救世主，或者说，是公共卫生系统。

这些发现证明，睡眠不足和阿尔茨海默病的发病机制相互作用，产生恶性循环。如果没有充足的睡眠，淀粉样蛋白会在大脑中聚集，影响产生深度睡眠的脑区。由此导致的深度 NREM 睡眠丧失进一步阻止了夜间大脑中淀粉样蛋白的清除，从而导致淀粉样蛋白积累。淀粉样蛋白越多，深度睡眠就越少；深度睡眠越少，淀粉样蛋白就会累积得更多，这是个没有尽头的循环。

睡好觉才是真理

这些证据带来了一个预后难题：在你的一生中，睡眠太少会显著增加患阿尔茨海默病的风险。不管你是否已经准备好接受它，这都是真的。不幸的是，对于患有睡眠障碍的人来说，这种关联已经被许多流行病学研究证实并报道了：如果你有失眠或睡眠呼吸暂停等睡眠障碍并且没有接受治疗，你患阿尔茨海默病的风险就会更高。

然而，把这些发现反过来思考，我们就能得到一个充满希望的预测：通过改善睡眠，我们应该能够降低患病风险，或者至少推迟它。

对这一想法，临床研究已经给出了早期的支持，那些有睡眠障碍的中年人和老年人目前都还没有过渡到阿尔茨海默病。当他们的睡眠问题被解决后，他们的认知能力下降的速度减慢，这能够延缓阿尔茨海默病的发病时间长达 10 年之久。

因此，提高睡眠长度和质量有助于对抗疾病的侵袭。对于那些健康的，没有睡眠问题的人来说，这意味着要腾出更多的时间来睡觉，最好是每晚 8 小时的固定时间。

但是那些睡眠困难的人，或者由于衰老和痴呆，生理上得不到充足睡眠的人呢？药物并不是好的选择。目前的安眠药不能产生自然睡眠，而且会造成癌症和致死率增高。

我的研究小组现在正在开发一些电刺激大脑的方法来加强老年人和痴呆患者的 NREM 睡眠。就像合唱时领唱不给力，这时就需要团队协作来弥补。我们试图让电刺激形成的“歌声”与微弱的睡眠脑波形成共鸣，人为地增强睡眠脑波。我们希望通过恢复一些深度睡眠，挽救老年人和痴呆症患者的学习和记忆功能。

这是治疗方法，但我的目标是更好地预防。如果我们在小范围临床试验中取得成功，我希望接下来开发出一种划算的方法，并可以按比例扩大到群体水平，以便重复使用。最理想的方法是，在人的中年时期，也就是老年痴呆症不可避免的临界点之前的几十年里，开始补充易感个体的深度睡眠。我承认这是一种崇高的抱负，甚至是一种鲁莽的野心，但当人们看到家人与疾病的缠斗时，这就成了当务之急。

很明显，睡眠不足只是与阿尔茨海默病相关的几个危险因素之一。睡眠本身并不是消除痴呆的灵丹妙药。然而，不管年龄多大，优先睡眠都是降低患阿尔茨海默病风险的明确方法。这个事实给我们敲响了警钟。

睡多久才足够呢？

充足的睡眠对保护你的大脑、远离阿尔茨海默病起着至关重要的作用。但是你需要睡多久呢？

根据美国国家睡眠基金会（US National Sleep Foundation）的数据，大多数成年人每晚需要 7 到 9 个小时的睡眠。但随着年龄的增长，我们需要的睡眠量也会发生变化。例如，一个 18 岁的年轻人可能需要 6 到 11 个小时的时间。老年人需要的睡眠时间似乎和年轻人没什么区别，但却很难达到。

一般来说，你不应该设置闹钟叫醒自己。如果这么做了，你可能得不到足够的睡眠时间。更重要的是，躺在床上的时间不等于睡觉，给自己定个 8 小时的目标，睡个好觉吧。

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